Un Boeing 767-300 llega a JFK y está carreteando su camino por la pista cuando se detiene de repente. Todas las persianas están cerradas, excepto una, las luces están apagadas, y los canales de comunicación se han quedado en silencio. Se envía una alerta a la CDC. Dr. Efraín "Efe" Goodweather, jefe del proyecto de CDC de Canarias, un equipo de respuesta rápida que se ocupa de las amenazas biológicas, es asignado y enviado a investigar. Goodweather y el Dr. Nora Martinez bordo del avión, la búsqueda de todos excepto cuatro personas muertas. En una casa de empeño en español Harlem, ex profesor de historia y sobreviviente del Holocausto Abraham Setrakian sabe que algo terrible ha sucedido y que una guerra no natural se está gestando. Así comienza una batalla de proporciones gigantescas como el virus vampírico que ha infectado a los pasajeros empieza esparcidas por las calles de la ciudad de Nueva York. Dr. Goodweather, que se une por Setrakian y un pequeño grupo de combatientes, trata desesperadamente de detener el contagio a salvar a la ciudad, y también a su esposa e hijo.
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